2020新疆军队文职专业科目备考:液体制剂2(药学)

　　五、稳定剂

　　为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。

　　1.助悬剂

　　助悬剂(suspending agents)系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。常用的助悬剂有：

　　1.低分子助悬剂如甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油。

　　2.高分子助悬剂

　　(1)天然的高分子助悬剂：主要是胶树类，如阿拉伯胶、西黄著胶、桃胶等。阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或胶浆，其用量前者为5%~15%，后者为0.5%~1%。还有植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。

　　(2)合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。此类助悬剂大多数性质稳定，受pH值影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂有配伍变化。

　　(3)硅皂土：是天然的含水硅酸铝，为灰黄或乳白色极细粉末，直径为1~150um，不溶于水或酸，但在水中膨胀，体积增加约10倍，形成高粘度并具触变性和假塑性的凝胶，在pH值>7时，膨胀性更大，粘度更高，助悬效果更好。

　　(4)触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶恒温转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶，一些具有塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可选择使用。

　　2.润湿剂

　　润湿剂系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。许多疏水性药物，如硫磺、甾醇类、阿司匹林等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气，给制备混悬剂带来困难，这时应加入润湿剂，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在7~11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。

　　3.反絮凝剂

　　使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。絮凝剂和反絮凝剂的种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对絮凝剂和反絮凝剂的使用有很大影响，应在试验的基础上加以选择。

　　六、混悬剂稳定性评定方法

　　微粒大小

　　混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等很多方法都可测定混悬剂粒子大小。

　　沉降容积比

　　沉降容积比(sedimentation rate)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂的总容积 V0，静置一定时间后,观察沉降面不再改变时沉降物的容积 Vu，其沉降容积比 F 为:

　　(2-6)F=(Hu/H0)×100%

　　沉降容积比也可用高度表示，H0 为沉降前混悬液的高度，Hu 为沉降后沉降面的高度。F 值愈大混悬剂愈稳定。F 值在 1～0 之间。混悬微粒开始沉降时，沉降高度 Hu 随时间而减小。所以沉降容积比 Hu/H0 是时间的函数，以 Hu/H0 为纵坐标，沉降时间 t 为横坐标作图，可得沉降曲线，曲线的起点最高点为 1，以后逐渐缓慢降低并与横坐标平行。根据沉降曲线的形状可以判断混悬剂处方设计的优劣。沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线。

　　絮凝度

　　絮凝度(flocculation value)是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：

　　(2-7)β=F/F∞

　　式中，F—絮凝混悬剂的沉降容积比;F∞ —去絮凝混悬剂的沉降容积比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数，例如，去絮凝混悬剂的 F∞值为 0.15，絮凝混悬剂的 F 值为 0.75，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂降容积比的 5 倍。β值愈大,絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。

　　重新分散试验

　　优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法：将混悬剂置于100ml量筒内，以每分钟20转的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。

　　ζ 电位测定

　　混悬剂中微粒具有双电层，既ζ电位。ζ 电位的大小可表明混悬剂存在状态。一般ζ 电位在 25mV 以下，混悬剂呈絮凝状态;ζ 电位在 50～60mV 时，混悬剂呈反絮凝状态。可用电泳法测定混悬剂的ζ电位，ζ 电位与微粒电泳速度的关系为：

　　(2-8)ζ=4πηV/eE

　　式中，η—混悬剂的粘度;V—微粒电泳速度;e—介电常数;E—外加电强度。测出微粒的电泳速度，即能计算出ζ 电位

　　七、乳剂的制备方法及稳定性

　　1.乳剂的制备方法

　　决定乳剂类型的因素：主要是乳化剂的性质和HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相体积比、温度、制备方法等

　　1.干胶法：又称油中乳化剂法。本方法的特点是先制初乳，在初乳中油、水、胶的比例是:

　　植物油：水：胶=4：2：1

　　挥发油：水：胶=2：2：1

　　液体石蜡：水：胶=3：2：1

　　2.湿胶法：又称水中乳化剂法。本方法也需要制初乳，在初乳中油、水、胶的比例同干胶法。

　　3.新生皂法：油水两相混合时，两相介面上生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂。

　　4.两相交替加入法

　　5.机械法：乳匀机、胶体磨等

　　6.微乳制备

　　(1)制备微乳需加入辅助乳化剂

　　(2)乳化剂(主要为表面活性剂，其HLB值为15-18)与辅助乳化剂用量为乳剂的12~25%

　　7.复合乳剂的制备;采用二次乳化法制备

　　2.乳剂的稳定性

　　乳剂为热力学不稳定的非均匀相分散体系，其不稳定的表现为：

　　1.分层：(又称乳析)：指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉现象。又称乳析，分层的乳剂经振摇可重新分散。主要由内外相密度差引起。

　　2.絮凝：乳剂中的乳滴(分散相)发生可逆的(可以复原的)聚集称为絮凝。发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少，ζ电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。乳剂中电解质及离子型乳化剂的存在是产生絮凝主要原因，同时与乳剂的黏度、相体积比及流变性有密切关系。处于絮凝状态的乳剂，有利于乳剂的稳定。

　　3.转相：即O/W变为W/O或反之，乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。转相主要由乳化剂性质的改变或添加了相反类型乳化剂引起，当两种性质相反的乳化剂的量接近相等时，容易发生转相，转相时两种乳化剂的量比为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，随时转向某种乳剂类型。

　　4.合并与破坏

　　乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并，进而产生油、水分离的现象，为乳剂的破坏。影响乳剂稳定性的最主要因素是形成乳化膜的乳化剂的性质。受外界因素及微生物的影响使油相或乳化剂变质，引起乳剂的破坏与酸败。通常制备乳剂时应加入抗氧剂与防腐剂。

　　(一)乳剂粒径大小的测定

　　1.乳剂粒径大小是评价其质量的重要指标，不同用途的乳剂对粒径的要求不同，静脉注射乳剂的粒径应在 0.5μm 以下。测定方法有：

　　显微镜测定法(测定粒子不得少于 600 个);库尔特计数器测定法，激光散射光谱法(PCS 法，粒径范围：0.01～2μm);透射电镜法(TEM 法，粒径范围：0.01～20μm)，可观察形态。

　　2.稳定性评价用粒径变化作指标

　　(二)分层现象的观察

　　分层过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。离心加速分层做法：

　　(1)半径为 10cm 的离心机 4000r/min 离 15 min，不分层视为稳定

　　(2)半径为 10cm 的离心管 3750 r/min 离 5 小时，相当 1 年离心效果。

　　(3)乳剂于 5℃、35℃下，12 小时改变 1 次，共 12 天进行考察。

　　(三)乳滴合并速度的测定

　　乳滴合并符合一级动力学规律：lgN = lgN0 –kt/2.303

　　式中：ke 为稳定常数，ke 越小，乳剂越稳定。

　　(四)稳定常数的测定

　　稳定常数 Ke =(A0–A)/A×100%

　　Ke为稳定常数，Ke越小，乳剂越稳定。

　　八、搽剂、洗剂、滴鼻剂、滴耳剂和合剂的概念

　　搽剂：系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂，用乙醇和油作分散剂，起镇痛、收敛、消炎、杀菌、抗刺激等作用。

　　洗剂：一般系指饮片经适宜的方法提取制成的供皮肤或者腔道涂抹或清洗用的液体制剂。

　　滴鼻剂：系指专供滴人鼻腔内使用的液体制剂，滴鼻剂以水、丙二醇、液体石蜡、植物油为溶剂，多制成溶液剂，但也可制成混悬剂或乳剂。

　　滴耳剂：系指供滴入耳腔内的外用液体制剂。以水、乙醇、甘油为溶剂，也可用丙二醇、聚乙二醇等。

　　合剂：系指药材用水或其他溶剂，采用适宜方法提取、纯化、浓缩制成的内服液体制剂(单剂量灌装者也可称“口服液”)。